临床试验中的巩膜重塑干预：从巩膜缺氧到胶原交联的新靶点探索

近视已成为全球性的公共卫生问题，尤其是在东亚地区，青少年近视率居高不下。传统的光学矫正和药物干预虽有一定效果，但针对近视进展的核心机制——巩膜重塑的干预策略正成为研究热点。巩膜作为眼球的外层结构，其生物力学特性的改变是眼轴延长和近视发展的关键环节。近年来的基础研究揭示，巩膜缺氧及随后引发的细胞外基质（ECM）重塑，特别是I型胶原的降解和交联减少，是近视进展的重要分子机制。因此，针对巩膜重塑的临床试验逐渐兴起，探索通过药物或物理手段增强巩膜强度、抑制眼轴延长的新途径。 在药物干预方面，除了广泛研究的低浓度阿托品（其可能通过非毒蕈碱途径影响巩膜成纤维细胞），一些新型药物如核黄素/紫外线A（UVA）交联、赖氨酰氧化酶（LOX）调节剂等进入临床试验阶段。核黄素/UVA交联在眼科已成熟应用于圆锥角膜的治疗，其原理是诱导胶原纤维交联，增加组织硬度。在近视防控中，动物实验证实巩膜交联可有效抑制眼轴延长，但临床试验仍处于早期探索阶段，主要关注安全性、有效性及操作可行性。例如，一项在澳大利亚进行的I期临床试验（NCT03760250）评估了后部巩膜交联在高度近视患者中的安全性和初步疗效，结果显示了良好的耐受性，但长期效果和并发症（如视网膜损伤风险）仍需进一步验证。 此外，基于基因或细胞治疗的研究也在临床前阶段取得突破，例如通过调节巩膜成纤维细胞中特定基因（如HIF-1α、TGF-β相关通路）的表达来抑制重塑。然而，这些方法距离临床应用尚有距离。当前临床试验的焦点更多集中在可转化、微创的干预手段上，如口服或局部应用巩膜胶原交联剂。例如，一种名为“甘油醛”的小分子交联剂正在中国进行多中心II期试验，旨在评估其滴眼液剂型对青少年近视进展的延缓作用。初步数据显示，与安慰剂相比，甘油醛组眼轴增长减缓约30%，但需关注其对眼表及晶状体的潜在毒性。 与此同时，物理干预手段如后巩膜加固术（PSR）在临床应用已久，尤其是针对病理性近视，但其效果一直存在争议。近年来，随着微创技术和材料的改进，新一代后巩膜加固术的临床试验重新兴起。例如，一种使用生物相容性材料（如脱细胞真皮基质）的改良PSR联合玻璃体切除的试验正在欧洲进行，旨在评估其对高度近视眼轴稳定性的长期影响。然而，由于手术风险及适应症限制，这类试验的入组标准严格，推广范围有限。 值得注意的是，临床试验的设计面临着终点选择的挑战。传统以屈光度和眼轴长度为主要终点，但巩膜重塑的直接评估需要先进的影像技术，如光学相干断层扫描（OCT）可测量脉络膜厚度和巩膜形态，而新型的OCT弹性成像（OCE）则能无创评估巩膜生物力学特性。将这些影像标志物纳入临床试验次要终点，有助于更全面地理解干预机制。例如，一项正在进行的前瞻性队列研究（注册号：ChiCTR2200061234）纳入了200名快速进展的近视青少年，采用低浓度阿托品联合巩膜交联剂滴眼液，主要终点为两年眼轴变化，同时利用OCE动态监测巩膜硬度，旨在建立巩膜生物力学与近视进展的量化关系。 此外，人工智能（AI）在巩膜重塑临床试验中的应用也崭露头角。通过深度学习分析OCT图像，可自动分割并量化巩膜厚度和基质密度，提高测量的一致性和效率。结合多模态数据（包括基因组学、代谢组学和影像学），有望实现个体化干预，即根据患者的巩膜重塑风险预测，选择最合适的治疗组合。 总之，针对巩膜重塑的临床试验代表了近视防控从对症治疗向病因干预的转变。尽管挑战重重，但随着基础研究的深入和技术的发展，未来有望开发出更精准、安全的巩膜靶向疗法，为高度近视及病理性近视患者带来新的希望。