巩膜时钟基因与光学离焦：节律性胶原重塑调控眼轴增长的基础研究新突破

近视已成为全球性的公共卫生问题，眼轴过度增长是其核心病理改变，而巩膜作为眼球外壁的致密结缔组织，其主动重塑是眼轴延长的直接解剖基础。近年来，越来越多的证据表明，巩膜并非被动拉伸，而是由成纤维细胞驱动的、高度动态的细胞外基质（ECM）重构过程。这一过程受多种信号通路调控，其中生物节律或扮演着关键角色。 巩膜成纤维细胞中表达多种时钟基因（如 *Bmal1*、*Clock*、*Per*、*Cry*），这些基因形成转录-翻译反馈环路，产生约24小时的自主节律。基础研究发现，在形觉剥夺性近视动物模型中，巩膜时钟基因的表达节律出现紊乱，振幅降低，相位偏移。更关键的是，时钟基因直接调控ECM代谢相关基因的表达，如基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制因子（TIMPs），以及I型胶原的合成。*Bmal1* 基因敲除小鼠表现出巩膜变薄、眼轴增长加速，且对形觉剥夺更敏感。  光学离焦是调控眼轴增长的有效手段，但离焦信号如何转化为巩膜重塑的节律性调控？新近研究揭示了一条“视网膜-脉络膜-巩膜”节律信号轴。视网膜感光细胞和ipRGCs接收光学离焦信号后，通过多巴胺和视黄酸等节律性分泌的因子，作用于脉络膜，改变其厚度和血流灌注，进而影响巩膜外层的氧张力和营养供给。脉络膜分泌的因子（如视黄酸、TGF-β等）可直接作用于巩膜成纤维细胞，重置其时钟基因节律，使ECM合成与降解的平衡朝向降解倾斜，导致巩膜蠕变和眼轴增长。 低浓度阿托品和角膜塑形镜是目前公认的有效干预手段，其协同效应或通过巩膜时钟基因重新同步化实现。阿托品作为毒蕈碱受体拮抗剂，可影响巩膜成纤维细胞的cAMP信号，而cAMP是时钟基因的关键输入信号。角膜塑形镜产生的周边近视性离焦，则可能通过上述节律信号轴，恢复巩膜时钟基因的正常节律，促进胶原合成，抑制眼轴增长。未来，针对时钟基因的小分子药物或光疗方案，可能为近视防控提供新途径。 该领域的研究正从单一分子机制扩展到系统生物学层面，结合多组学分析和AI模型，有望精准解析近视的节律调控网络，推动近视防控从被动矫正迈向主动健康管理。