视网膜“代谢时钟”与巩膜重塑：从昼夜节律代谢耦合到近视干预新策略

近年来，近视已成为全球性的公共卫生问题，尤其是在东亚地区，青少年近视率居高不下。基础研究领域对近视发生机制的认识不断深化，从光学离焦、视觉信号传导逐步深入到巩膜重塑的分子调控网络。其中，昼夜节律与视网膜能量代谢的相互作用逐渐成为新的研究热点，有望为近视防控提供新靶点。 视网膜是体内代谢最活跃的组织之一，其能量代谢呈现显著的昼夜节律波动。光感受器在白天消耗大量ATP用于光电转换，而夜间则进行膜盘更新和代谢物清除。这种节律性代谢不仅维持视网膜功能，还通过释放信号分子影响巩膜的结构重塑。已有研究证实，视网膜多巴胺的合成与释放受昼夜节律调控，而多巴胺是调控眼轴增长的关键神经递质。然而，多巴胺下游的代谢信号如何传递至巩膜，仍是未解之谜。  近期一项发表于《Investigative Ophthalmology & Visual Science》的研究揭示了视网膜-脉络膜-巩膜信号轴中的“代谢耦合”机制。研究人员发现，视网膜光感受器在明暗周期中产生乳酸和丙酮酸等代谢中间产物，这些分子通过脉络膜进入巩膜，直接调控巩膜成纤维细胞的胶原合成与降解平衡。在形觉剥夺性近视动物模型中，视网膜向巩膜传递的乳酸水平显著下降，伴随巩膜缺氧和胶原减少。补充外源性乳酸可部分逆转巩膜重塑，抑制眼轴延长。这一发现将视网膜能量代谢与巩膜生物力学特性直接关联，提出了“视网膜代谢时钟”驱动巩膜重塑的新概念。 进一步研究表明，乳酸不仅作为能量底物，还作为信号分子激活巩膜成纤维细胞中的HIF-1α通路，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，增加基质金属蛋白酶抑制剂的表达，从而维持巩膜细胞外基质的完整性。在近视发展过程中，视网膜代谢节律紊乱导致乳酸分泌异常，下游HIF-1α信号失活，巩膜重塑向薄弱方向发展。此外，单细胞转录组分析显示，巩膜中不同亚群的成纤维细胞对乳酸的反应存在异质性，部分亚群高表达单羧酸转运蛋白MCT1，可能充当“代谢感应器”角色。 基于此，调节视网膜代谢节律或靶向乳酸信号通路可能成为近视干预的新策略。例如，通过优化光照环境、适当增加户外活动时间，可恢复视网膜正常的昼夜代谢节律；药理学上，局部使用乳酸类似物或HIF-1α稳定剂有望增强巩膜强度。目前已有团队在开展相关临床前研究，评估低剂量阿托品对巩膜乳酸信号的影响，结果值得期待。 此外，人工智能在眼科领域的应用也为基础研究提供了新工具。通过深度学习分析眼底图像和OCTA数据，可以无创评估脉络膜血流和巩膜厚度，结合代谢组学数据建立近视进展预测模型。视光中心数字化转型中积累的大量筛查数据，为验证基础研究发现的临床相关性提供了宝贵资源。 总之，视网膜代谢时钟与巩膜重塑的偶联机制为理解近视发病提供了新视角。未来需进一步阐明代谢信号在细胞间传递的精确路径，以及昼夜节律基因如何与代谢网络交互。随着单细胞多组学、代谢流分析和类器官技术的发展，这一领域有望迎来更多突破，推动近视防控从经验性干预走向精准医学。