临床试验中的眼轴长度作为疗效替代终点的验证：基于多中心近视防控研究的方法学探讨

近年来，眼轴长度（axial length, AL）作为近视防控临床试验的主要疗效指标已获广泛共识，但其作为替代终点的有效性仍需更多方法学验证。2025年国际近视研究学会（IMI）发布的最新白皮书指出，AL的快速延长与近视性黄斑病变风险显著相关，且AL改变对视觉功能的影响具有累积效应。然而，多项大型临床试验显示，AL的变化与屈光度变化之间的相关性在不同干预手段下存在差异，提示AL作为替代终点的合理性需基于具体干预机制进行评估。 以低浓度阿托品为例，ATOM-2及LAMP研究的长期随访数据表明，0.01%阿托品组的AL延长在停药后出现反弹，而屈光度回退相对较少，这引发了对AL作为唯一终点的质疑。相比之下，光学离焦干预（如角膜塑形镜、多焦软镜）的临床试验中，AL的减缓与屈光度稳定之间的一致性较高，这可能与光学干预直接影响眼轴生长轨迹有关。因此，在联合干预试验中（如阿托品联合离焦镜），需谨慎解读AL变化，并考虑将脉络膜厚度、玻璃体腔深度等作为次要终点，以全面评估眼球结构改变。 方法学层面，当前多中心试验普遍采用部分相干干涉测量（IOLMaster 700）或光学低相干反射计（Lenstar）获取AL，但不同设备间存在系统误差，如IOLMaster测得的AL通常比Lenstar长0.02-0.05mm。为减少测量偏倚，一些试验采用中央阅片中心统一处理数据，或对设备进行交叉校准。此外，AL测量的日间波动（约0.01-0.03mm）要求标准化测量时间，例如固定于上午9-11点进行，以降低昼夜节律影响。 在终点选择上，美国FDA在2024年发布的近视药物开发指南草案中，仍将睫状肌麻痹后屈光度（SER）作为主要终点，但接受AL作为关键次要终点，并鼓励探索患者报告结局（PRO）。这一监管立场影响了全球试验设计。例如，一项正在进行的国际多中心III期试验（NCT05264519）将2年SER变化定为主要终点，同时将AL变化、眼轴/角膜曲率半径比值（AL/CR）等作为次要终点，并预设了基于AL变化率的亚组分析。 未来，随着人工智能预测模型的发展，基于基线的AL、年龄、父母近视史等参数可预测个体近视进展轨迹，从而在试验中采用富集设计或反应适应性随机化，提高效率。同时，真实世界研究中AL数据的标准化采集（如通过校园筛查平台）将为替代终点的普适性提供证据。综上，AL作为近视防控试验替代终点的地位已确立，但在不同干预和人群中的解释需谨慎，方法学创新将进一步提升其在临床试验中的价值。