巩膜生物力学时钟与近视：基质刚度节律性波动驱动眼轴增长的基础研究新突破
近视已成为全球性公共卫生问题，其发病机制中巩膜重塑是眼轴增长的关键环节。近年来，基础研究领域对巩膜生物力学特性的时间节律性关注度显著提升，揭示巩膜基质刚度并非恒定，而是呈现昼夜节律性波动，这种“生物力学时钟”可能通过影响成纤维细胞机械感知与胶原重塑，驱动眼轴过度增长。 巩膜基质刚度的节律性变化 传统观点认为巩膜生物力学特性相对稳定，主要受长期眼内压和遗传因素影响。然而，最新动物实验表明，正常豚鼠和猕猴巩膜组织在一天内刚度峰值与谷值相差可达30%~50%，且与光线周期同步。利用原子力显微镜和剪切波弹性成像技术，研究人员发现夜间巩膜刚度降低，顺应性增加，可能为眼轴生长提供“窗口期”。这种节律性由巩膜成纤维细胞内在生物钟基因（如Bmal1、Per2）调控，影响细胞外基质合成与降解酶的表达节律。 生物节律紊乱与近视风险 当实验动物处于持续光照或模拟时差环境时，巩膜刚度节律紊乱甚至消失，同时伴随眼轴加速延长。在形觉剥夺性近视模型中，巩膜时钟基因表达相位偏移，基质金属蛋白酶-2（MMP-2）活性在夜间异常升高，导致胶原降解增加，刚度进一步下降，形成恶性循环。单细胞转录组测序显示，巩膜成纤维...
光学离焦与视网膜多巴胺信号“时空耦合”：从环境光节律到巩膜重塑的基础研究新前沿
近视已成为全球最常见的眼病之一，尤其是在东亚地区，患病率持续攀升。近年来，光学离焦作为近视防控的核心理论，其神经信号传导机制备受关注。视网膜多巴胺——被认为是“光信号翻译官”——其释放水平与光照节律密切相关，而光照环境的变化可通过改变离焦信号强度，影响多巴胺能无长突细胞的活性，进而调节巩膜重塑。 最新基础研究发现，多巴胺信号的时间动态远不像过去认为的那样单一。利用光遗传学和实时成像技术，研究者发现视网膜多巴胺能无长突细胞对不同时空模式的光学离焦表现出差异化的响应：间歇性高频离焦能显著增强多巴胺的相位性释放，而持续离焦则导致多巴胺的持续低水平，后者可能无法有效启动下游抑制眼轴增长的信号级联。这种“时空编码”机制为理解户外活动、多焦点光学设计等干预手段的神经基础提供了新解释。 在分子水平，多巴胺受体D1R和D2R在巩膜成纤维细胞上的表达存在昼夜节律变化。当视网膜多巴胺信号与巩膜局部生物钟“失同步”时，巩膜成纤维细胞的胶原合成与降解平衡被打破，导致基质硬度下降和眼轴加速增长。动物模型实验表明，模拟自然光照节律的间歇性光照可以恢复多巴胺信号与巩膜时钟的耦合，从而抑制近视进展。这为“户外活动...
环状RNA：近视巩膜重塑中的“分子海绵”新靶标
近年来，近视已成为全球性的公共卫生问题，其发病机制复杂，涉及遗传与环境因素的交互作用。巩膜作为眼球外壁的主要结构，其重塑是眼轴增长和近视发展的关键环节。基础研究领域对巩膜重塑的分子机制探索不断深入，从经典的细胞外基质（ECM）重塑到表观遗传调控，新发现层出不穷。其中，非编码RNA，特别是环状RNA（circRNA），因其独特的稳定性和调控功能，正成为近视研究的新焦点。 circRNA是一类具有共价闭环结构的非编码RNA，不易被核酸外切酶降解，且在组织中表达具有特异性。近年来，circRNA被发现可作为“分子海绵”吸附微小RNA（miRNA），从而调控靶基因表达，在多种疾病中发挥重要作用。在近视领域，circRNA的研究尚处于起步阶段，但初步结果令人振奋。 近期，一项发表在《实验眼科研究》上的研究利用高通量测序技术，对比了形觉剥夺性近视（FDM）小鼠模型和正常对照组巩膜组织中circRNA的表达谱，发现多个差异表达的circRNA，其中circRNA-ZEB1显著下调。生物信息学分析预测circRNA-ZEB1可能通过吸附miR-29b，解除其对I型胶原蛋白（COL1A1）的抑制，从...
单细胞空间转录组解密巩膜成纤维细胞异质性：近视眼轴增长中的“细胞社交网络”新视角
近视已成为全球公共卫生问题，预计到2050年将影响近半数人口。眼轴过度增长是近视的核心病理过程，而巩膜作为眼球外壳，其主动重塑被认为是眼轴增长的关键。然而，传统研究将巩膜成纤维细胞视为均质群体，忽略了其功能异质性。近年来，单细胞转录组与空间转录组技术的结合，为我们揭开了巩膜细胞的神秘面纱。 近期一项研究通过单细胞RNA测序，在近视模型小鼠的巩膜中鉴定出多个成纤维细胞亚群，它们表现出不同的基因表达模式和功能特征。其中，一个高表达胶原合成相关基因（如Col1a1、Col3a1）的亚群在近视眼中显著减少，而另一个高表达基质金属蛋白酶（如Mmp2、Mmp14）的亚群则增加，提示细胞亚群比例的失衡可能驱动巩膜变薄和眼轴增长。空间转录组进一步揭示了这些亚群的空间分布：胶原合成亚群主要位于巩膜外层，而基质降解亚群聚集在内层靠近脉络膜的区域。这种空间异质性暗示着不同亚群可能受到不同微环境信号的调控。 值得注意的是，研究者发现一个高表达免疫调节基因（如C3、Cxcl12）的成纤维细胞亚群，它可能在近视中充当“信号枢纽”，通过分泌趋化因子招募免疫细胞，放大炎症反应，进而促进基质重塑。这为理解近视中巩膜...
视网膜“分子时钟”与巩膜重塑：昼夜节律基因调控眼轴增长的新视角
近年来，近视已成为全球性公共卫生问题，尤其是在东亚地区，青少年近视率居高不下。基础研究领域对近视发病机制的探索，已从单纯的光学因素深入到分子、细胞乃至时间生物学层面。一个新兴的研究方向——视网膜与巩膜的昼夜节律（生物钟）调控，正逐渐揭开近视眼轴增长的神秘面纱。 昼夜节律与眼球生长 昼夜节律是生物体内在的时钟系统，几乎调控所有生理过程。眼球作为感光器官，其发育与稳态同样受节律基因的精密调控。研究表明，视网膜和巩膜均表达核心时钟基因，如Clock、Bmal1、Per和Cry等。这些基因的周期性表达驱动下游靶基因的节律性转录，进而影响细胞增殖、细胞外基质重塑及组织力学特性。 在近视发生过程中，眼轴的异常增长是核心病理改变。而眼轴增长的本质是巩膜的重塑——包括胶原纤维的降解、合成失衡以及生物力学强度的下降。近年研究提示，巩膜的重塑过程并非持续进行，而是呈现昼夜节律性波动。例如，在小鼠模型中发现，巩膜中基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制因子（TIMPs）的表达具有明显的昼夜节律，且这种节律与眼轴长度的日间波动相关。 核心发现：时钟基因直接参与巩膜重塑 近期一项发表在《Investiga...
昼夜节律与视网膜多巴胺信号串扰：近视眼轴增长的时间生物学基础研究新前沿
近年来，近视已成为全球公共卫生问题，其发病机制的研究逐渐聚焦于环境因素与遗传背景的交互作用。在众多环境因素中，光照节律紊乱与近视发生发展的关联日益受到重视，而视网膜多巴胺系统作为光信号转导的关键环节，其与昼夜节律的相互作用可能为揭示近视眼轴增长的时间生物学机制提供新视角。 视网膜多巴胺主要由无长突细胞合成释放，其水平随光照强度呈正相关，白天光照充足时多巴胺分泌增加，夜间则降低，呈现明显的昼夜节律。经典理论认为，多巴胺通过激活D1/D2受体，调节视网膜神经元的反应性，从而影响眼球的屈光发育。然而，近年研究发现，多巴胺信号的节律性不仅受光环境调控，还受到视网膜内源性生物钟的精细调节，这种节律性失调可能在近视进展中扮演重要角色。 基础研究证据表明，视网膜存在自主的生物钟系统，核心钟基因如Bmal1、Clock、Per1/2等呈现约24小时的振荡表达，这些钟基因可通过调控多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶（TH）的转录活性，影响多巴胺的节律性释放。在动物模型中，破坏视网膜生物钟或持续光照/黑暗暴露会导致多巴胺节律紊乱，进而引起眼轴异常增长。例如，时钟基因突变小鼠在正常光照条件下表现出眼轴过度延长...
多组学解码巩膜组织力学微环境：基质刚度渐变与近视眼轴增长的分子对话
近视眼轴增长的核心病理改变是巩膜重塑，表现为细胞外基质（ECM）降解与异常沉积、巩膜变薄和力学性能减弱。既往研究多聚焦于生化信号（如缺氧、炎症）调控巩膜成纤维细胞功能，但力学信号在其中的作用日益受到关注。巩膜组织刚度不仅是ECM重塑的结果，更是一个主动的调控信号，通过机械转导影响细胞行为，形成力学-生化交互的复杂网络。 单细胞转录组与空间转录组学联合分析揭示了近视巩膜中成纤维细胞对基质刚度变化的动态响应。在形觉剥夺性近视小鼠模型中，随着眼轴延长，巩膜组织刚度梯度发生改变：后极部巩膜刚度显著下降，而前部巩膜刚度相对增加。这种空间异质性刚度变化激活了不同的机械敏感信号通路。后极部巩膜成纤维细胞中，YAP/TAZ核转位减少，导致细胞增殖和胶原合成能力下降；而前部巩膜成纤维细胞则表现为YAP/TAZ过度激活，促进细胞收缩和基质交联。这种区域化的机械转导差异可能是导致巩膜后极部变薄、前部增厚的细胞学基础。 进一步研究发现，基质刚度变化还影响巩膜成纤维细胞的代谢重编程。较软的基质促进糖酵解，抑制氧化磷酸化，导致细胞能量代谢从合成代谢向分解代谢转变。代谢组学分析显示，近视巩膜中乳酸水平升高，而A...
视网膜神经血管单元在高度近视黄斑劈裂中的重塑机制：从单细胞图谱到干预新靶点
高度近视作为全球主要致盲原因之一，其并发症黄斑劈裂严重影响患者视力。近年来，基础研究揭示了视网膜神经血管单元（NVU）在高度近视黄斑劈裂中的关键重塑机制，为干预提供了新靶点。 NVU的组成与功能 NVU由视网膜神经元、胶质细胞、血管内皮细胞和周细胞等构成，维持视网膜内环境稳态。高度近视时，眼轴过度延长导致巩膜、脉络膜变薄，视网膜机械张力增加，NVU发生显著重塑。 单细胞转录组揭示细胞异质性 最新单细胞RNA测序研究显示，高度近视黄斑劈裂患者视网膜中，Müller细胞显著活化，表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达上调，同时神经营养因子分泌减少，提示其神经保护功能受损。血管内皮细胞中紧密连接蛋白表达下降，周细胞覆盖率降低，导致血视网膜屏障破坏。此外，小胶质细胞呈现促炎表型，释放IL-1β、TNF-α等炎症因子，加剧组织损伤。 机械应力诱导的信号通路 眼轴延长产生的机械应力激活视网膜内多条信号通路。研究发现，YAP/TAZ信号通路在高度近视视网膜中被过度激活，促进Müller细胞增殖和胶质瘢痕形成。同时，整合素-黏着斑激酶（FAK）通路介导细胞与基质相互作用，导致视网膜内界膜僵硬，进...
视网膜神经血管单元与近视：从血流-神经耦合到巩膜重塑的新桥梁
近年来，近视已成为全球性的公共卫生问题，尤其是在东亚地区，青少年近视率持续攀升。既往研究多聚焦于巩膜重塑和视网膜信号传导，但近年来的证据表明，视网膜神经血管单元（neurovascular unit, NVU）在近视发生发展中扮演着关键角色。NVU由视网膜神经元、胶质细胞、血管内皮细胞、周细胞及基底膜等组成，是维持视网膜内环境稳态和功能耦合的核心结构。在近视进展中，NVU的血流-神经耦合失衡可能驱动巩膜缺氧和重塑，为近视防控提供了新的干预靶点。 神经血管耦合异常：近视的早期事件 视网膜神经活动与局部血流之间的紧密匹配（即神经血管耦合）是视觉功能正常的基础。研究发现，在形觉剥夺性近视和镜片诱导性近视动物模型中，视网膜神经节细胞和多巴胺能无长突细胞的功能异常早于眼轴延长。这种神经活动的改变导致血流失调，表现为脉络膜变薄、视网膜血流减少。OCTA（光学相干断层扫描血管成像）技术显示，近视患者黄斑区血流密度降低，且与眼轴长度和近视度数呈负相关。这种慢性低灌注状态可能通过缺氧诱导因子（HIF）通路启动巩膜重塑。 周细胞与胶质细胞：NVU的核心桥梁 周细胞是毛细血管壁上的收缩细胞，调控血流...
视网膜神经节细胞“视觉适应”可塑性：从光信号稳态到近视离焦补偿的基础研究新解
引言 在近视防控的基础研究版图中，光学离焦信号的视觉处理机制长期聚焦于视网膜-巩膜信号级联的下游效应，而始发于视网膜神经节细胞（RGCs）的“视觉适应”可塑性却鲜少被纳入核心框架。2025年国家卫健委持续推进青少年近视防控适宜技术试点，低浓度阿托品正式上市，多点离焦镜片与角膜塑形镜的远期效果比较成为学术焦点，然而这些干预手段背后共同涉及的视觉信号适应机制，仍是基础研究亟待填补的空白。 RGCs的适应性与屈光发育调控 传统观点认为，RGCs仅负责将光感受器信号传递至大脑，但近年研究揭示，RGCs自身能够根据长期视觉环境调整响应特性。例如，在形觉剥夺性近视动物模型中，RGCs对空间频率的偏好发生漂移，其感受野重构早于巩膜重塑出现。这种“视觉适应”可被理解为视网膜对长期离焦环境的“妥协式编码”——当持续接收到模糊的视网膜图像时，RGCs下调对高空间频率信息的敏感性，从而减少向大脑传递“离焦错误信号”，这恰恰削弱了眼轴增长的刹车机制。 离焦信号转化的细胞基础 多点离焦镜片的核心设计是在矫正中心视力的同时，通过周边离焦环产生近视性离焦信号。然而，这些离焦信号如何被RGCs编码并转化为抑...
光遗传学与视神经再生：从基础机制到青光眼治疗的转化前夜
引子：当“光”成为治疗工具 在眼科基础研究领域，一个正在快速升温的方向是利用光遗传学技术重建受损视觉通路。与传统的基因治疗不同，光遗传学通过向特定神经元递送光敏蛋白基因，使细胞获得对光线的响应能力，从而绕过损伤部位，重新建立光信号传导。这一思路最初在上世纪90年代由科学家提出，但直到近年才在视网膜疾病模型中取得突破性进展。 从视网膜到视皮层：光遗传学修复视觉通路的策略 对于晚期视网膜色素变性或年龄相关性黄斑变性患者，光感受器细胞大量丧失，但视网膜内层的双极细胞和神经节细胞往往存活。研究人员将光敏通道蛋白如ChR2或更具红移敏感性的ReaChR表达在双极细胞或神经节细胞上，使这些细胞直接感光，从而恢复部分视觉功能。2021年，Sahel等人在《自然·医学》报道的临床试验中，将编码ChrimsonR的腺相关病毒注射到一位盲人患者眼内，结合光刺激眼镜，患者能够感知、定位并触摸物体。这是光遗传学在人类视觉修复中的首个成功案例。 然而，视网膜光遗传学只能恢复光感，对于青光眼等导致视神经完全损伤的疾病，则需要更上游的干预。青光眼是全球首位不可逆致盲眼病，其核心病理是视网膜神经节细胞（RGC）的...
视网膜“生物钟”与近视：昼夜节律信号调控巩膜重塑的基础研究新突破
近年来，近视已成为全球性的公共卫生问题，其发病机制复杂，涉及遗传与环境多重因素。基础研究领域，一个新兴的前沿方向正在揭示昼夜节律紊乱与近视发生发展的深层联系。视网膜不仅是视觉感知的起点，更是机体光信号与生物节律整合的关键枢纽。最新研究表明，视网膜内源性生物钟的失调可能通过影响多巴胺分泌、褪黑素合成以及下游信号通路，进而改变巩膜细胞外基质的重塑过程，为近视防控提供了全新视角。 生物钟基因与屈光发育的“时间密码” 视网膜生物钟由一套高度保守的时钟基因（如 Bmal1、Clock、Per、Cry）调控，形成约24小时的自主振荡节律。这些基因不仅控制视网膜自身的生理功能，还通过分泌节律性信号分子影响眼轴增长的关键效应器——巩膜。动物实验显示，在持续黑暗或光照周期紊乱的条件下，小鼠巩膜成纤维细胞的增殖与胶原合成节律出现显著异常，伴随眼轴过度延长。进一步研究发现，时钟基因 Bmal1 的缺失可导致巩膜中基质金属蛋白酶（MMP）与组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）的平衡失调，破坏巩膜胶原纤维的正常交联，使巩膜生物力学强度下降，眼轴更易扩张。 褪黑素与多巴胺的“昼夜博弈” ...