近视眼轴增长的核心病理改变是巩膜重塑，表现为细胞外基质（ECM）降解与异常沉积、巩膜变薄和力学性能减弱。既往研究多聚焦于生化信号（如缺氧、炎症）调控巩膜成纤维细胞功能，但力学信号在其中的作用日益受到关注。巩膜组织刚度不仅是ECM重塑的结果，更是一个主动的调控信号，通过机械转导影响细胞行为，形成力学-生化交互的复杂网络。
单细胞转录组与空间转录组学联合分析揭示了近视巩膜中成纤维细胞对基质刚度变化的动态响应。在形觉剥夺性近视小鼠模型中，随着眼轴延长，巩膜组织刚度梯度发生改变：后极部巩膜刚度显著下降，而前部巩膜刚度相对增加。这种空间异质性刚度变化激活了不同的机械敏感信号通路。后极部巩膜成纤维细胞中，YAP/TAZ核转位减少，导致细胞增殖和胶原合成能力下降；而前部巩膜成纤维细胞则表现为YAP/TAZ过度激活，促进细胞收缩和基质交联。这种区域化的机械转导差异可能是导致巩膜后极部变薄、前部增厚的细胞学基础。
进一步研究发现，基质刚度变化还影响巩膜成纤维细胞的代谢重编程。较软的基质促进糖酵解，抑制氧化磷酸化，导致细胞能量代谢从合成代谢向分解代谢转变。代谢组学分析显示，近视巩膜中乳酸水平升高，而ATP产生减少。乳酸不仅是代谢副产物，还可通过乳酸化修饰组蛋白，影响基因表达。特别是，乳酸化修饰富集于与ECM降解相关的基因启动子区域，如Mmp2、Mmp9，促进其转录，加剧基质降解。
基于上述发现，研究者提出“力学-代谢-表观遗传”级联反应模型：眼轴增长导致局部基质刚度下降，激活成纤维细胞机械信号通路，引起代谢重编程和乳酸积累，乳酸通过表观遗传修饰放大ECM降解信号，形成恶性循环，推动巩膜重塑和眼轴进一步延长。该模型为近视防控提供了新靶点，如靶向乳酸转运蛋白MCT4或乳酸化修饰酶p300，可能阻断这一恶性循环。
此外，空间蛋白组学揭示了近视巩膜中细胞外基质成分的空间特异性改变。后极部巩膜中胶原I型含量减少，而纤维连接蛋白和腱糖蛋白C表达增加，这些成分改变可能影响基质刚度感知和细胞粘附。特别是腱糖蛋白C，作为一种基质细胞蛋白，可调控机械信号传导和细胞迁移，可能参与近视进展中的巩膜薄弱区形成。
当前基础研究正从单一信号通路向多维度交互网络拓展。巩膜组织力学微环境的重塑不仅是被动的结果，更是主动的调控者。整合单细胞、空间组学和力学测量，构建巩膜重塑的多尺度动态图谱，将有助于全面理解近视眼轴增长的机制，并为开发基于力学调控或代谢干预的新型防控策略奠定理论基础。未来研究需进一步明确力学信号在近视发生早期的启动作用，以及与其他关键通路（如缺氧、免疫）的层级关系，从而推动从基础发现到临床应用的转化。