近视已成为全球性的公共卫生问题，预计到2050年，全球近视人口将达到47.58亿，其中高度近视人口约9.38亿。眼轴增长是近视进展的核心病理过程，而巩膜作为眼球外壁的主要结构，其细胞外基质（ECM）重塑是眼轴增长的关键环节。近年来，越来越多的证据表明，视网膜与巩膜之间不仅存在经典的“视觉信号-生化因子”级联，还存在一种深层次的“代谢偶联”机制：视网膜的能量代谢状态可通过代谢产物直接或间接调控巩膜成纤维细胞的活性，从而影响巩膜重塑。这一新兴领域正在为近视基础研究打开新的窗口。
### 视网膜“代谢感应”与巩膜重塑的对话
视网膜是人体代谢最活跃的组织之一，其能量消耗极高，尤其在光感受器细胞层。在近视发生发展过程中，视网膜常常面临相对缺氧和能量供应不足的挑战。视网膜细胞会通过代谢重编程来适应这种压力，例如增强糖酵解、改变乳酸产生和利用模式。乳酸曾被视为代谢废物，但近年研究发现，乳酸本身是一种重要的信号分子，可通过G蛋白偶联受体（如GPR81）发挥作用。视网膜产生的乳酸可通过脉络膜或巩膜表层扩散至巩膜，并与巩膜成纤维细胞上的乳酸受体结合，进而调控其增殖、迁移和胶原合成等行为。一项针对豚鼠形觉剥夺性近视模型的研究发现，视网膜乳酸水平显著升高，同时巩膜中GPR81表达上调，提示乳酸信号通路可能参与了巩膜重塑。
此外，视网膜的氧化应激状态也会影响代谢中间产物的种类和丰度，如活性氧（ROS）、琥珀酸、α-酮戊二酸等。这些代谢物可作为“代谢感应”信号，通过影响巩膜成纤维细胞的表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化）来调节基因表达。例如，琥珀酸可抑制组蛋白去甲基化酶，导致特定基因的甲基化水平改变，从而影响胶原代谢相关基因的转录。因此，视网膜代谢紊乱可能通过代谢物介导的表观遗传机制，在巩膜层面“写入”近视相关的分子记忆。
### 代谢偶联中的细胞外囊泡：新的信使
细胞外囊泡（EVs）作为细胞间通讯的重要载体，在视网膜-巩膜代谢偶联中扮演着关键角色。视网膜细胞在代谢应激下，会释放携带特定代谢酶、代谢物和miRNA的EVs。这些EVs可穿过视网膜色素上皮层和Bruch膜，被巩膜成纤维细胞摄取。EVs中的代谢酶（如乳酸脱氢酶、丙酮酸激酶）可能直接改变受体细胞的代谢通量，而包裹的miRNA则可同时调控多个代谢相关靶基因。例如，视网膜色素上皮细胞在缺氧条件下释放的EVs富含miR-21，可靶向巩膜成纤维细胞中的PTEN，激活PI3K/Akt/mTOR通路，促进细胞增殖和胶原降解。这一发现为近视的代谢干预提供了新的潜在靶点。
### 代谢偶联的临床转化潜力
理解视网膜-巩膜代谢偶联机制，为开发新型近视防控策略提供了思路。首先，代谢物水平可作为近视进展的生物标志物。房水、泪液甚至血液中的乳酸、琥珀酸等代谢物浓度变化，可能反映眼内代谢紊乱程度，有助于近视风险分层和疗效监测。其次，靶向代谢通路的小分子药物或膳食补充剂可能成为近视干预的新手段。例如，调节乳酸信号通路的药物，或补充特定代谢辅因子（如NAD+前体）以改善视网膜能量代谢，已在动物模型中显示出延缓眼轴增长的效果。此外，通过光环境调控（如增加户外活动、优化光谱组成）来改善视网膜代谢状态，也是目前行之有效的近视预防策略，其背后的代谢机制值得深入探索。
### 结语
视网膜能量代谢与巩膜重塑的代谢偶联，是近视基础研究中一个快速发展的领域。它将代谢组学、细胞生物学和生物力学联系起来，为我们理解眼轴增长的调控网络提供了新的维度。未来，结合单细胞代谢组学、空间代谢组学和类器官模型，有望进一步绘制视网膜-脉络膜-巩膜代谢通讯的精细图谱，发现更多关键的代谢感应节点，推动近视精准干预的发展。