在遗传性视网膜疾病治疗领域，基因疗法正从实验室加速迈向临床。近日，《新英格兰医学杂志》刊登了一项里程碑式研究，由美国宾夕法尼亚大学与费城儿童医院联合团队主导的CRISPR-Cas9基因编辑疗法，针对RPE65基因突变导致的Leber先天性黑蒙（LCA）1/2期临床试验取得突破性结果。数据显示，接受治疗的14名患者中，11名在术后12个月时最佳矫正视力提高至少15个字母，且未出现严重的免疫排斥或脱靶效应，最长随访3年显示视功能持续稳定。
RPE65基因编码的异构酶是视觉循环的关键酶，其突变导致视网膜色素上皮细胞无法有效将全反式视黄醇转化为11-顺式视黄醇，进而引起光感受器细胞功能障碍和死亡。传统基因补充疗法虽已获批，但仅适用于部分基因型，且载体持久性有限。此次采用CRISPR-Cas9直接在基因组层面修正突变位点，由改造的腺相关病毒（AAV）载体递送编辑工具至视网膜下腔，实现“一次治疗，终身受益”的潜力。
研究亮点在于编辑效率与安全性的双重提升。通过优化Cas9蛋白与向导RNA组合，并采用新型AAV.PHP.eB血清型，非人灵长类动物实验显示视网膜编辑效率达68%，远超既往水平。临床中，不仅视觉功能改善，多焦视网膜电图（mfERG）证实中央视网膜电生理反应增强，光学相干断层扫描（OCT）显示光感受器外节层厚度增加，表明光感受器功能与结构双重复苏。
值得关注的是，该试验特别纳入了低龄儿童患者（最小4岁），并设计了严格的免疫监控方案，未检测到针对Cas9蛋白的持续性T细胞反应，为儿科应用提供了关键安全性数据。团队正启动全球多中心2期试验，计划纳入更多基因型与种族患者，并与人工智能驱动的视网膜图像分析平台合作，量化微结构变化以预测长期预后。
此突破与当前基因细胞治疗浪潮共振，全国眼科科学术大会最新报告显示，国内也有多项视网膜类器官移植联合基因编辑的研究进入研究者发起的临床探索，而干性AMD与Stargardt病的细胞疗法同样加速。眼科基因治疗正从单基因病扩展至复杂性疾病，结合个性化医疗与递送技术迭代，未来有望改写不可逆盲症的治疗格局。